CAR-NK 在肿瘤免疫治疗中的临床转化与前景

摘要

近年来，嵌合抗原受体修饰  T  细胞  (CAR-T)  在血液肿瘤治疗中的应用取得了成功，并成为肿瘤免疫治疗的临床热点。然而，它们的广泛应用受到固有风险的限制，如移植物抗宿主病  (GvHD)  和长期感染限制  CAR-T 细胞的产生等。自然杀伤  (NK)  细胞能够异种移植，并不具有上述的限制，使  CAR-NK  细胞疗法具有成为普遍性产品的潜力。这些产品可能比  CAR-T  细胞疗法更安全。鉴于 CAR-NK  细胞治疗的研究仍处于起步阶段，本篇综述对 CAR-NK 细胞治疗安全性和有效性的临床成果、新策略以及面临的挑战进行阐述。

CAR-NK 细胞治疗安全性和有效性的临床成果、新策略以及面临的挑战

 

1. CAR-NK 细胞治疗肿瘤的临床前研究成果

基于 CAR-T 的策略设计开发的 CAR-NK 产品，通过设计针对不同肿瘤的靶点使 NK 细胞特异性的杀伤肿瘤细胞，针对血液瘤和实体瘤设计了不同的 CAR-NK 细胞产品，针对不同的血液瘤开发了如  NK92-CD19-CD3ζ  针对  B  系恶性肿瘤、CD138-CAR-NK-92  针对多发性骨髓瘤等。此外，对不同的实体瘤也开发了不同的  CAR-NK  产品，如  EGFR-CD28-CD3ζ  针对成胶质细胞瘤、NKG2D-DAP10-CD3ζ  针对骨肉瘤、肝细胞癌  (HCC)、胰腺癌和乳腺癌等，这些经过不同修饰的  CAR-NK  细胞在抗肿瘤中都表现了较好的效果。

 

2、CAR-NK 细胞治疗面临的改进和挑战

通过患者源性肿瘤异种移植  (PDX)  模型将肿瘤从患者转移到  NSG  或  NOG  小鼠中。在临床前试验中，大多数  CAR-NK  细胞疗法已经在  PDX  模型中评估了疗效，包括  CAR  靶向血液肿瘤靶点  (如 CD19, CD20，CD138 和 CS-1) 和实体瘤  (如 HER2, GD2, PSCA 和、EGFRvIII)。但是，CAR-NK  细胞也面临了挑战，如基于  CAR-T  细胞的  CAR  对于 NK  细胞不太适用，需要优化  CAR  结构使更适于用于  NK  细胞激活和发挥细胞毒性；其次，逆转录病毒转染可诱导插入突变，通过慢病毒转导  NK  细胞效率较低；再者，冻融使得  NK  细胞存活率和细胞毒性显著降低，为了使  CAR-NK  细胞治疗成为现成产品，需要探索对  NK  细胞最佳的低温保存策略；最后，同种异体  NK  细胞可能被  T  细胞污染，导致  GvHD  或淋巴增生性疾病，调节性  T  细胞和骨髓源性抑制细胞也会抑制  NK  细胞的活性，因此建立提纯 NK 细胞的最佳临床级方案，对患者最终才是安全的。

 

3、提高 CAR-NK 细胞产品的安全性和有效性的新策略

将自杀基因整合到  CAR  构建物和构建双特异性  CAR  分子可用于提高 CAR-NK  细胞治疗的安全性；设计对肿瘤更有抵抗力的  CAR-NK  细胞时沉默  NK  抑制受体，设计依赖于氧化代谢的共刺激分子调节  CAR-NK  细胞的代谢来增强其存活率和提高细胞毒性。

 

近年来，对  NK  细胞免疫生物学的了解为新型抗肿瘤疗法奠定了良好基础。 NK  细胞具有出色的抗肿瘤血统。它们对肿瘤相关抗原的识别与患者的  HLA  表型无关，这使得制备  NK  细胞库而不是构建个性化的  CAR-NK  细胞成为可能。随着未来几年更多的临床数据的提供，CAR-NK  细胞疗法可能会导致肿瘤免疫疗法的革命性进展。此外，联合疗法包括抑制免疫检查点和靶向  TME  可能为基于  CAR-NK  细胞的免疫治疗提供新的方向。

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参考文献：CAR-NK for tumor immunotherapy: Clinical transformation and future prospects. Cancer Lett. March.1 2020. 472:175-180.
https://doi: 10.1016/j.canlet.2019.11.033.

来源：默赛尔生物研发部

主编：默赛尔生物研发部